For eit par år sidan fekk skodespelar Angelina Jolie fjerna brysta sine etter at ho fekk påvist ein arveleg genetisk variant, som viste store sjansar for å få brystkreft om ho ikkje tok kirurgisk grep. Ja, når eit såpass drastisk preventivt inngrep vart gjennomført, skulle ein tru at vi no kan føresjå framtidig sjukdom nærast med kirurgisk presisjon. Gentestar er blitt meir og meir kommersielt tilgjengelege og populære, og vi lokkast til å få spådomar om framtidige prosessar som kan gå skeis i cellene våre. I enkelte tilfelle, slik som for Angelina Jolie, er spådomane rimeleg sikre, men kor mykje veit vi eigentleg om arvestoffet alt i alt? Kor arveleg belasta er vi til dømes for å få folkesjukdomar som type 2-diabetes?

Det er funne ein sterk samanheng mellom talet på Nobelprisar i eit land og sjokoladeeting. Men det betyr ikkje at ein har større sjanse på Nobelprisen ved å ete meir sjokolade.

Fleire milliardar kroner

I dei siste åra er det investert fleire milliardar kroner internasjonalt for å kartleggje kva endringar i arvestoffet som kan gi auka sjukdomsrisiko, gjennom såkalla «genome-wide association studies» (GWAS). Det er studiar som finn samanhengar mellom arvestoffet og ein medisinsk tilstand. Det er stort sett slike statistiske samanhengar som ligg til grunn for spådomar om kven av oss som meir sannsynleg får hjarte-karsjukdom, type 2-diabetes, Alzheimers, osv. Dette er altså samanhengar vi har sett ved å undersøkje eit utval av befolkninga, i dei beste tilfella meir enn 100.000 personar.

Falske og mangelfulle svar

Men slike statistiske samanhengar kan gi falske indikasjonar. Det er funne ein sterk samanheng mellom talet på Nobelprisar i eit land og sjokoladeeting. Men det betyr ikkje at ein har større sjanse på Nobelprisen ved å ete meir sjokolade!

GWAS-studiane set strenge statistiske krav til kva som skal definerast som ei påliteleg kopling mellom variasjon i arvestoffet og ein gitt sjukdom. Med desse krava har ein til dømes funne ca. 50 DNA-område som aukar risikoen for type 2-diabetes. Når det er sagt, så viser kvar av desse DNA-områda ein nokså svak effekt på risikoen. Og ein veit stort sett ikkje korleis desse DNA-områda aukar sjukdoms-risikoen.

Miljøet spelar inn

Men effekten av dei genetiske variantane kan i realiteten vere sterkare enn det ein ser i ein større del av befolkninga. Deltakarar i slike studiar er påverka av ulike miljøfaktorar, og desse kan viske ut ein del av dei reint genetiske effektane.

Men om vi etter kvart finn ut korleis dei enkelte genetiske variantane verkar, og korleis miljøfaktorar verkar inn, så kan dei store investeringane gi håp om betre persontilpassa medisin.

Så om du får påvist auka arveleg sjukdomsrisiko med ein gentest, kva kan du gjere med det?

Vi veit altså svært like om korleis genetiske variantar som er funne gjennom GWAS-studiar verkar på veva og cellene våre. Årsaker til det er:

  • Nesten alle dei genetiske variantane ligg i delar av arvestoffet der ein ikkje kjenner dei spesifikke DNA-funksjonane, i det som tidlegare var omtala som «søppel-DNA». Vi har ikkje hatt enkle og pålitelege metodar for å nøste opp i korleis genetiske variantar opererer i desse delane av DNA-et.
  • Vi har den same DNA-sekvensen i alle cellene i kroppen, og det er ikkje opplagt kva celle(r) ein bestemt variant har utslag på. Ettersom arvestoffet vårt er inne i celler, vil ein genetisk variant alltid påverke sjukdomsutviklinga ved å endre funksjonen til cellene.
  • Inntil nyleg har vi mangla teknologi som gjer det mogeleg å introdusere bestemte genetiske variantar i cellekultur for å undersøkje den biologiske effekten av varianten direkte.

Som å leite i universet

Men no opnar det seg ein ny æra innan genetikkforskinga.Dei nemnde GWAS-studia er utgangspunktet, men med nye banebrytande hjelpemiddel for å forklare effektane av genetiske variantar på celler og vev og til slutt helsa. Framgangen kan verkeleg sette fart i utviklinga av person— og genetikktilpassa behandling med tanke på medisintype, dosering, kosthald, med meir.

For å forstå kva dei nye hjelpemidla gjer, kan vi trekke parallellar til universet. Tenk deg at vi har oppdaga ein del av universet der det er stor sjanse for liv — tilsynelatande blir det nemleg sendt ut intelligente signal frå eit bestemt solsystem. Men vi kan ikkje påvise noko liv utan at vi finn den eksakte planeten.

Slik er det også med genetiske variantar i eit DNA-område som er kopla til sjukdom; vi veit ikkje nøyaktig kva variant som ligg til grunn for signalet, for det kan vere hundrevis av variantar i eit slikt område. Eit nytt hjelpemiddel vi no kan bruke, er ein unik matematisk formel som finn koordinatane til den genetiske varianten som sender ut signalet. Dermed veit vi nøyaktig kva som var årsak til signalet, og vi kan finne ut meir om sjukdomen.

Endrar cellefunksjonen

Sjølv om vi finn fram til denne genetiske varianten, treng vi å vite kva celletype som får endra funksjon. Ved hjelp av ein ny stor database for DNA-funksjonar i over hundre ulike vev- og celletypar (RoadMap Epigenomics Project) kan vi finne ut kva celletype i kroppen som blir påverka av den genetiske varianten. Med kunnskap om den eksakte genetiske varianten og korleis den endrar funksjonen til bestemte celletypar, kan vi gå inn og endre cellefunksjonen for å motverke sjukdom.

Det er framleis ei stor utfordring å undersøkje nøyaktig kva forstyrringar som skjer inne i cellene, spesielt ettersom det er avgrensa tilgang på cellekulturar frå menneske som ein kan gjere eksperiment i. For våre studiar har vi heldigvis god tilgang på feittceller frå menneske, blant anna frå personar som får feittsuging og fedmekirurgi. Feitt-vevet kan vise seg å bli verdifullt også for andre sjukdomar, då det inneheld stamceller som kan gi opphav til diverse celletypar i laboratoriet.

Betre førebygging

Vår nye evne til å finne eksakte genetiske variantar som endrar bestemte cellefunksjonar ved fedme og type 2 diabetes, representerer eit stort framsteg for forskinga internasjonalt. I åra som kjem vil vi ha større sjansar for å finne gode alternativ for førebygging og behandling, slik at fysiske inngrep som i eksempelet med Angelina Jolie kan bli erstatta med enklare middel.

Framover vil vi også i større grad måtte ta stilling til korleis vi skal handtere informasjon om framtidig sjukdomsrisiko, kor mykje vi ønskjer å «vite» om kva som kan hende, og kva vi eventuelt skal gjere med slik informasjon — forutan å uroe oss, anten vi veit for lite eller for mykje om vårt urgamle arvestoff.

Alle er velkomne til Horisont-foredraget i regi av UiB om dette temaet i Egget i Studentsenteret 16. april kl. 1600. Dr. Melina Claussnitzer frå Broad Institute/MIT of Harvard Medical School vil presentere det siste innan forskinga og korleis dette forskingslandskapet ser ut i åra som kjem.