I Bergen blir det forsket aktivt både på medfødt immunitet og på dendrittiske celler. Forskningen foregår ved Broegelmanns Forskningslaboratorium, Gades Institutt, Det medisinsk-odontologiske fakultet, Universitetet i Bergen i nært samarbeid med flere kliniske avdelinger ved Haukeland Universitetssykehus.
Bergensgruppen er blant de ledende i verden når det gjelder forskning på den kroniske inflammasjonssykdommen Sjögrens syndrom. Vi forsker også på dendrittiske celler og hvordan de også kan brukes i kreftbehandling. Man søker ny kunnskap om sykdomsprosesser der medfødt immunitet spiller inn, der man på sikt kan benytte de dendrittiske cellene som en vaksine.
Doble forsvarslinjer
Vi lever i en farlig verden. Sykdomsfremkallende mikroorganismer (bakterier, virus, sopp og parasitter) truer hele tiden med å infisere oss. Vårt immunforsvars doble linjer klarer som oftest å holde fienden i sjakk (se figur). Den første forsvarslinjen kalles oftest "medfødt immunitet". Den kan forstyrre angripende mikroorganismer og utløse en betennelse som bidrar til å stoppe deres videre ferd.
Om mikroorganismene bryter gjennom denne forsvarslinjen, aktiveres det ervervede immunforsvaret med sine T- og B-celler som bl.a. danner antistoff. Når infeksjonen er overstått, bevarer den andre forsvarslinjen et immunologisk minne som mobiliserer forsvaret snarere og kraftigere neste gang samme mikroorganisme angriper.
Hvordan kommuniserer de?
Immunsystemets forsvarslinjer gir effektiv beskyttelse mot infeksjoner, men innebærer også risiko. Dersom terskelen for aktivering er for lav, eller om kroppens egne molekyler kan aktivere systemet, kan resultatet bli betennelsessykdom.
Immunsystemet er utforsket steg for steg siden 1900-tallet. Takket være en rekke Nobelprisbelønnede oppdagelser vet vi for eksempel hvordan antistoff er bygd opp og hvordan T-celler kjenner igjen fremmede emner. Men hvordan det medfødte immunforsvaret aktiveres, og hvordan de to forsvarslinjene kommuniserer, forble lenge gåtefullt.
Det medfødte forsvaret
Jules A. Hoffmann gjorde sin banebrytende oppdagelse i 1996, da han sammen med sine medarbeidere studerte hvordan bananfluer mestret infeksjon. De undersøkte derfor fluer med mutasjoner i ulike gener. Et slikt gen var Toll, som ble oppdaget av Christiane Nüsslein-Volhard (nobelpris 1995) og viste seg å være viktig når embryoet utvikles.
Når Hoffmann infiserte sine bananfluer med bakterier eller sopp, oppdaget han at fluer med mutasjoner i Toll-genet ikke kunne beskytte seg mot infeksjoner, men døde. Han konkluderte med at den reseptor som er kodet av Toll-genet bidro til å kjenne igjen sykdomsfremkallende mikroorganismer, og at et fremgangsrikt forsvar var avhengig av å aktivisere dette genet.
Oppdaget viktig reseptor
Bruce A. Beutler og hans forskergruppe lette samtidig etter en reseptor som kunne binde lipopolysakkarid (LPS), en substans som dannes av mange sykdomsfremkallende bakterier. LPS kan utløse livstruende septisk sjokk (blodforgiftning) der immunsystemet er overstimulert, og man hadde lenge forsøkt å finne ut hvordan det utløses.
Når Beutler undersøkte arvemassen hos mus som ikke kunne reagere på LPS, fant han at de hadde en mutasjon i et gen som er lik bananfluens Toll. Denne Toll-lignende reseptoren (TLR) viste seg å være den LPS-reseptoren man hadde lett etter så lenge.
Når reseptoren binder LPS, aktiveres signaler som får det medfødte immunforsvaret til å utløse betennelse, og ved store LPS-doser, septisk sjokk. Pattedyr og bananfluer tar altså i bruk de samme molekylene for å aktivere det medfødte immunforsvaret når de kommer i kontakt med sykdomsfremkallende mikroorganismer. Hoffmann og Beutler oppdaget det medfødte immunforsvarets forgreininger.
Mange ulike reseptorer
Oppdagelsene ga startskuddet til en eksplosiv utvikling av forskningsområdet medfødt immunitet. Man har i dag identifisert et titall Toll-like reseptorer hos mennesker og mus. Hver slik reseptor kjenner igjen en viss type molekyler som er vanlig hos sykdomsfremkallende mikroorganismer.
Individer med visse mutasjoner i disse reseptorene kan ha økt risiko for infeksjoner, mens andre genetiske varianter av de Toll-like reseptorene gir økt risiko for kroniske betennelsessykdommer.
Styrer ervervet immunitet
Ralph M. Steinmann oppdaget en ny celletype som han døpte dendrittiske celler (1973). Hans hypotese var at de dendrittiske cellene hadde betydning for immunforsvaret. Steinmann undersøkte om de kunne aktivere T-celler, en celletype som spiller en nøkkelrolle for ervervet immunitet, og utvikler immunologisk minne mot en mengde substanser.
I cellekulturstudier viste han at T-celler reagerer kraftig på slike substanser dersom dendrittiske celler er til stede. Funnet ble møtt med mistro i forskerverdenen, men Steinman kunne bevise at dendrittiske celler har et særlig talent for å sette i gang nye immunreaksjoner.
Steinmann og andre forskere undersøkte også hvordan immunsystemet kan avgjøre om det skal aktiveres eller ikke ved kontakt med ulike substanser. Det viste seg at de dendrittiske cellene får signaler fra det medfødte immunsystemet, og ved hjelp av disse bestemmer de om T-cellene skal initiere ervervede immunreaksjoner eller ikke. Dette gjør det mulig for immunsystemet å reagere på sykdomsfremkallende bakterier og virus og samtidig unngå å angripe kroppens egne molekyler.
Nyttige oppdagelser
De oppdagelser som belønnes med årets nobelpris har gitt oss helt ny innsikt om hvordan vårt immunsystem fungerer. De har også stimulert til utvikling av ny profylakse og terapi, blant annet i form av bedre vaksiner mot infeksjoner og kunnskap om hvordan man kan forsøke å få immunforsvaret til å angripe svulster. Oppdagelsene hjelper oss også til å forstå hvorfor immunforsvaret iblant gjør feil og angriper kroppens eget vev, og gir dermed ledetråder til hvordan betennelsessykdommer kan behandles.
Har du meninger om denne kronikken? Kom med de i feltet under.
KOMMENTARER Våre regler